Geriau suprasti pagrindinius biologinius kelius, kuriais grindžiami neurologinio vystymosi ir psichikos sutrikimai, tokie kaip autizmo spektro sutrikimas ir dėmesio deficito hiperaktyvumo sutrikimas (ADHD), yra naujos penkerių metų trukmės 17,9 mln. JAV dolerių dotacijos tikslas.

Naujausi tyrimai atskleidė daugiau nei 100 genų, kurie veikia neurologinio vystymosi procesus ir gali padidinti neuropsichiatrinių būklių atsiradimo tikimybę.

Tačiau neaišku, kaip šie genai, atskirai ar kartu, veikia smegenų vystymąsi ir funkcionavimą arba kaip šie pokyčiai galiausiai sukelia elgesio pokyčius, susijusius su klinikiniais simptomais.

Pasak komandos lyderio Yongsoo Kimo, Peno valstijos medicinos koledžo neuronų ir elgsenos mokslų docento, moksliniai tyrimai, paremti nauja dotacija, gali padėti būsimiems diagnostikos ir gydymo metodams.

„Neurologinio vystymosi sutrikimų, tokių kaip autizmas, problema yra nevienalytiškumas. Jie tiesiog tokie įvairūs“, – sakė Kim.

„Jei žinome smegenų ar ląstelių fenotipą arba stebimus bruožus, kurie yra priežastingai susiję su šiomis sąlygomis, tai suteikia mums biologinį parašą, kurį galime naudoti diagnozuodami ir galbūt kurdami gydymą.

Naujuoju apdovanojimu bus remiamas Tyrimų ir duomenų generavimo centro (ADGC) sukūrimas, siekiant ištirti 100 skirtingų didelės rizikos genų, susijusių su neuropsichiatrinėmis sąlygomis pelės modelyje.

Kim teigimu, tikslas yra suprasti, kaip jie sutrikdo neurologinį vystymąsi ir skatina pokyčius, įskaitant genų ekspresijos ir ląstelių lygio pokyčius įvairiose smegenų ląstelėse, smegenų jungtį ir, galiausiai, elgesį.

Projektas vienija septynis tyrėjus iš keturių institucijų – Penn State, Niujorko universiteto (NYU) Langone Health, Džeksono laboratorijos ir Teksaso universiteto (UT) Pietvakarių medicinos centro.

„Tai yra didžiulė galimybė panaudoti mūsų papildomas žinias Penn State miesteliuose, tęsiant mūsų nuolatinį bendradarbiavimą“, – sakė Genomikos profesorius ir Penn State Biochemijos ir molekulinės biologijos katedros vadovas Santhoshas Girirajanas.

„Šis finansuojamas projektas suartins mus, o tai ypač naudinga neuromokslams ir platesnei mokslo bendruomenei.

Projektas „Kryžminis NPD genų tyrimas (SING)“ ištirs, kaip didelės rizikos genai trukdo neurologiniam vystymuisi. NPD reiškia neurologinio vystymosi ir psichikos sutrikimus.

Grupė atliks sistemingą genų poveikio keturiuose skirtinguose lygmenyse – genų, ląstelių, neuronų grandinių arba tarpusavyje susijusių neuronų tinklų ir elgesio – tyrimą, naudodama standartizuotus metodus.

Tai sudėtingas tyrimas, reikalaujantis patirties įvairiose srityse, tačiau jis greitai padidins neuropsichiatrinių sutrikimų tyrimus, sakė Kim. Jis grindžiamas žmogaus organoidų modelių arba supaprastintų organų, sukurtų laboratoriniams tyrimams, ir zebrafinių modelių, vadovaujamų kitų konsorciumo ADGC, tyrimais.

„Smegenys yra bene sudėtingiausias organas kūne. Dabartinės technologijos leidžia tyrinėti smegenis nuo genų lygio iki ląstelių tipų iki elgesio“, – sakė Peno valstijos medicinos koledžo neuronų ir elgsenos mokslų docentas Anirbanas Paulas, kuris taip pat dirbs pagrindiniu dotacijos tyrėju. .

„Su šia dotacija galime peržengti visus šiuos sluoksnius, kad gautume naują supratimą apie biologinius kelius, kurių neįmanoma tiriant bet kurį lygmenį atskirai.

Paulius palygino jų darbą su sluoksniuotu tortu, paaiškindamas, kad atskirų sluoksnių skonis yra geras, tačiau visi sluoksniai kartu suteikia daug sodresnę ir turtingesnę patirtį.

ADGC, vadovaujamame Penn State mokslininkų, komanda ištirs, kas atsitiks, kai 100 didelės rizikos genų, susijusių su neuropsichiatrinėmis ligomis, pelėms praranda funkciją. Pelės plačiai naudojamos kaip modelis neurologijos tyrimams, nes jų fiziologija panaši į žmonių, ypač nervų sistemą.

Tyrimu siekiama užfiksuoti visą didelės rizikos genų poveikį įvairiuose vystymosi etapuose, nuo nesubrendusių iki subrendusių, o duomenys bus integruoti į vieną darnią sistemą.

„Ši dotacija leis mums sistemingai tirti šimtų rizikos genų, susijusių su neurologinio vystymosi ir neuropsichiatrinėmis ligomis, fiziologines funkcijas tuo pačiu metu naudojant pelės modelį“, – sakė Peno valstijos biologijos profesorius ir dotacijos tyrėjas Yingwei Mao.

Pirma, komanda nustatys molekulinius ir ląstelių pokyčius, atsirandančius dėl didelės rizikos genų funkcijos praradimo.

Jie naudos tokius metodus kaip vienos ląstelės sekos nustatymas, kad sukurtų didelės skiriamosios gebos vaizdą apie genetinę medžiagą atskirose ląstelėse, ir erdvinę transkriptomiką, kad ištirtų genų ekspresijos vietą ląstelėse ir audiniuose.

Tai padės nustatyti tinklus, reguliuojamus didelės rizikos genų, ir ląstelių tipus, kurie priklauso nuo šių tinklų. Grupė taip pat išnagrinės, kaip didelės rizikos genai veikia skirtingų tipų ląstelių bendravimą, o tai „turėtų pakopinį poveikį smegenims augant“, – sakė Paulius.

Tada jie naudos pažangius vaizdo gavimo metodus, tokius kaip magnetinio rezonanso tomografija (MRT) ir 3D žemėlapių sudarymo įrankius, kad ištirtų, kaip genų ekspresijos ir ląstelių lygio modifikacijos lemia smegenų anatomijos ir struktūros, nervų ląstelių sudėties ir jungiamumo pokyčius.

Iš esmės elgesys yra nervų sistemos rezultatas, nervų ląstelių sąveikos ir tarpusavio bendravimo rezultatas. Komanda stebės, kaip dėl šių pokyčių pelių kognityvinis, socialinis ir kitas elgesys pasikeičia.

Galiausiai, mokslininkai integruos ir analizuos duomenis iš visų tyrimų, naudodami mašininio mokymosi algoritmus, kad nustatytų genus, kurie lemia bendrus biologinius kelius tarp neuropsichiatrinių sutrikimų, taip pat genus, dėl kurių šie keliai skiriasi skirtingomis sąlygomis. Pasak tyrimo grupės, labai svarbu suprasti šiuos būdus, kad būtų galima giliau suprasti šių sąlygų genetinį pagrindą ir informuoti apie būsimą gydymą.

„Keliai, kurie susilieja, parodytų mums mažiausią bendrą daugelio neurologinio vystymosi sutrikimų vardiklį. Tada turėdami bendrą terapijos planą galėtume nukreipti į keletą sutrikimų“, – sakė Paulius, paaiškindamas, kad supratimas, kur skiriasi biologiniai keliai, gali lemti labiau pritaikytus diagnostikos ir gydymo metodus.

„Galime sakyti, kad šis asmuo turi autizmą dėl šio geno mutacijos, kuri paveikia šį ląstelių tipą, ir dėl to mūsų gydymo planas būtų labai individualizuotas. Tai yra didžiulė viltis, kurią, mūsų manymu, išeis šis projektas.

Komanda planuoja dalytis duomenimis interaktyvioje žiniatinklio platformoje, kad jie būtų prieinami kitiems tyrėjams, o tai yra SSPsyGene konsorciumo tikslas. Be to, komanda atliks bandomąjį tyrimą, siekdama sukurti novatoriškus metodus, kaip pašalinti tikslinius genus pelėse, naudojant CRISPR, genų redagavimo technologiją.

Pasak Mao, tai labai paspartintų būsimus NPD genų tyrimus, nes įveiks ribotą dabartinių metodų mastelį.