Atlikta nauja informacija apie ląstelių kelią, kuris sukelia uždegimą ir senėjimą bei yra susijęs su Alzheimerio liga; Nors mokslininkai taip pat rado būdą grąžinti ląsteles į sveiką būseną, atverdami naujas narkotikų kūrimo galimybes.

Buvo paskelbti dešimtmečio trukmės baltymo, žinomo kaip ATP rišančios kasetės pernešėjo A1 (ABCA1), rezultatai.

Ankstesniuose tyrimuose nustatyta, kad DTL cholesterolio (arba „gero cholesterolio“) trūkumas smegenyse kelia žmogaus riziką dėl Alzheimerio ligos. Ši rizika yra susijusi su ABCA1 problemomis, kurios sukuria DTL tinkamai dirbant.

Tačiau norint išspręsti šias problemas reikia suprasti tikslius biologinius žaidimo mechanizmus – ir tos detalės jau seniai išvengė tyrėjų, kurie susidūrė su akivaizdžiu paradoksu. Smegenyse, paveiktos Alzheimerio liga, padidėjo ABCA1 molekulės, tačiau jų aktyvumas sumažėjo.

Atitinkamas autorius Husseinas Yassine iš Keck medicinos mokyklos sakė: „Tai pateikė nemandagumą. Smegenyse yra mažiau DTL, tačiau padidėja baltymai. Akivaizdus klausimas yra toks: ar baltymai veikia taip, kaip turėtų? Mes ėjome giliai viduje, kad išsiaiškintume, kas vyksta “

Tyrėjai panaudojo daugybę metodų, kad tiksliai nustatytų procesus, kurie atsiskleidžia smegenų ląstelėse. Jie nustatė, kad žmonių, paveiktų Alzheimerio ligos, smegenyse arba kurie nešiojo APOE4 geną, kelia didesnę ligos riziką.Ar ABCA1 padidėjo, tačiau įstrigo ląstelės dalyje, kuri paprastai išvalo atliekas.

Šis pokytis buvo susijęs su modifikuotos cholesterolio formos pakilimu, žinomu kaip oksisterolis. Sumažėjęs oksisterolio kiekis tiek gyvūnų modeliuose, tiek žmogaus kamieninėse ląstelėse, išlaisvino įstrigusią ABCA1 ir atkūrė kelią į jo sveiką būseną.

Oksisterolio mažinimas galėtų būti naujas būdas užkirsti kelią Alzheimerio ligai ar gydant ankstyviausius jos stadijas, sakė Yassine. Ankstesni klinikiniai tyrimai, kuriais siekiama padidinti DTL padidėjus ABCA1, nepavyko – ir šis tyrimas pagaliau paaiškina, kodėl. Išleidus įstrigusį „ABCA1“, kelias negali veikti taip, kaip turėtų.

„Tai suteikia naujų narkotikų tikslų, nesant amiloido ar Tau, ir mums reikia naujų tikslų, kuriuose nagrinėjamos pagrindinės problemos, susijusios su ligos progresavimu“, – teigė Yassine.

Tyrėjai pradėjo analizuodami ABCA1 kelią tiek pelių Alzheimerio ligos modeliuose, tiek žmogaus smegenų audinio postmortemo mėginiuose. Jie pastebėjo, kad ABCA1 įstrigo lizosomose, ląstelių struktūrose, atsakingos už atliekų suskaidymą ir išvalymą.

Norėdami išsiaiškinti, kodėl, jie atliko daugybę atradimų eksperimentų, įskaitant proteomiką ir lipidomiką, kurie giliai pasineria į baltymus ir lipidus, siekiant ieškoti kitų molekulių pokyčių, kurie galėtų padėti paaiškinti ABCA1 problemas.

Jie taip pat išmatavo daugelio cholesterolio formų lygį. Šios analizės atskleidė, kad ląstelės viduje kaupėsi oksiduota cholesterolio forma, žinoma kaip oksisterolis.

Tyrėjai padarė išvadą, kad dėl padidėjusio oksisterolio lygio ABCA1 tapo įstrigęs lizosomose. Tai neleido ABCA1 gaminti sveiko DTL cholesterolio. Tai taip pat paskatino uždegimą ir ląstelių senėjimą, būdingą senėjimui ir Alzheimerio ligai, kurioje ląstelės nustoja replikuoti.

Šios išvados rodo, kad mažinant oksisterolio kiekį gali padėti grąžinti ABCA1 kelią į normalią būseną. Pelėms tyrėjai vartojo vaistą, vadinamą ciklodekstrinu, norėdami sumažinti oksisterolio, kuris išlaisvino įstrigusią ABCA1 ir sumažino ląstelių senėjimą ir neuroinfekciją. Jie pakartojo panašų tyrimą smegenų ląstelėse, išaugintose iš žmogaus kamieninių ląstelių, dar kartą nustatė, kad ciklodekstrinas sumažino oksisterolio kiekį ir sumažino uždegimą.

Tyrimas pateikia galimą ankstyvų Alzheimerio ligos pokyčių paaiškinimą, kuris galėtų vykti prieš amiloido plokštelių ir tau liemenių kaupimąsi požymiu, sakė tyrėjai.

„Tai gerai dera su tuo, ką mes iki šiol žinome apie Alzheimerio ligą“, – teigė Yassine. „Jei mes sustosime ir paklausime, kodėl amiloidas ir Tau kaupiasi, tai yra tikėtina, kad vyksta, nes kritinė atliekų perdirbimo sistema neveikia.“

Jis sakė, kad vaistai, kurie sumažina oksisterolius žmonėms, kuriems gresia Alzheimerio liga ar ankstyviausiais jos etapais, gali padėti išvengti ligos.