Genetinė mutacija, sukelianti Hantingtono ligą (HD) – niokojančią smegenų ligą, kuri sutrikdo mobilumą ir mažina pažinimo gebėjimus – taip pat gali paskatinti ankstyvą smegenų vystymąsi ir vaidinti vaidmenį skatinant žmogaus intelektą.

Šis apreiškimas gaunamas iš daugiau nei 10 metų smegenų vaizdavimo ir smegenų funkcijų duomenų, įskaitant motorinius, pažinimo ir elgesio vertinimus, surinktus iš unikalios populiacijos – vaikų ir jaunuolių, turinčių HD geną.

Nors HD mutacija galiausiai sukels mirtiną smegenų ligą suaugus, tyrime nustatyta, kad ankstyvame amžiuje vaikai, turintys HD mutaciją, turi didesnes smegenis ir aukštesnį intelekto koeficientą nei vaikai be mutacijos.

„Išvados rodo, kad ankstyvame gyvenimo etape genų mutacija iš tikrųjų yra naudinga smegenų vystymuisi, tačiau ši ankstyva nauda vėliau tampa įsipareigojimu“, – sako Peg Nopoulos, MD, profesorius ir psichiatrijos vadovas iš UI Carver College of Medicine ir vyresnysis. paskelbto tyrimo autorius Neurologijos metraščiai.

Šis atradimas taip pat gali turėti įtakos kuriant veiksmingus HD gydymo būdus. Jei ankstyvas geno veikimas yra naudingas, paprasčiausiai siekiant išmušti geną taip pat gali būti prarasta nauda vystymuisi. Gali būti naudingiau sukurti gydymo būdus, kurie gali sutrikdyti geno veiklą vėliau paciento gyvenime.

Nauji duomenys apie teigiamą geno poveikį ankstyvam smegenų vystymuisi Nopoulosą žavi ir dėl kitos priežasties.

„Mus labai domina faktas, kad tai yra genas, lemiantis IQ“, – sako ji. „Jokiame ankstesniame tyrime nerasta jokio geno, turinčio reikšmingą poveikį IQ, nors žinome, kad intelektas yra paveldimas.

HD genas, susijęs su geresniu smegenų vystymusi ankstyvame gyvenime

Huntingtono ligą sukelia huntingtino (HTT) geno mutacija. HTT geno gaminamas baltymas yra būtinas normaliam vystymuisi, tačiau baltymo segmento pokyčiai turi didelį poveikį smegenims.

Aptariamas segmentas yra ilgas vienos aminorūgšties, vadinamos glutaminu, kartojimas. Daugiau pakartojimų yra susiję su didesnėmis, sudėtingesnėmis smegenimis. Pavyzdžiui, tokios rūšys kaip jūros ežiai ar žuvys nesikartoja, tačiau šie pasikartojimai pradeda pasirodyti aukščiau evoliucijos laiptų. Graužikai kartojasi kelis kartus, o beždžionės (mūsų artimiausi giminaičiai) – dar daugiau; o žmonės turi daugiausia.

Dauguma žmonių kartojasi nuo 10 iki 26, bet jei žmogus turi 40 ar daugiau pakartojimų, tada jiems išsivysto HD. Nors genų išsiplėtimas yra prieš gimimą, HD simptomai pasireiškia tik vidutinio amžiaus. Nopoulos komanda iš Ajovos universiteto ilgą laiką tyrinėjo, kaip HTT geno išplėtimas veikia smegenų vystymąsi dešimtmečiais iki ligos pradžios.

„Mes žinome, kad išsiplėtęs genas sukelia siaubingą degeneracinę ligą vėliau gyvenime, tačiau taip pat žinome, kad tai genas, labai svarbus bendram vystymuisi“, – sako ji. „Mes nustebome, kad tai daro teigiamą poveikį smegenų vystymuisi ankstyvame gyvenime. Tie, kurie turi genų išsiplėtimą, turi patobulintas smegenis su didesniu smegenų tūriu ir aukštesniu IQ, palyginti su tais, kurie to neturi.

Visų pirma, tyrimas parodė, kad dešimtmečius iki HD simptomų atsiradimo vaikai, turintys HD geno išsiplėtimą, parodė žymiai geresnius pažinimo, elgesio ir motorinius balus, palyginti su vaikais, kurių pasikartojimai buvo įprastos ribos. Vaikai, turintys išplėstą geną, taip pat turėjo didesnį smegenų tūrį ir didesnį žievės paviršiaus plotą bei sulankstymą. Po šio pradinio piko buvo pastebėtas ilgalaikis smegenų funkcijos ir struktūros pablogėjimas.

Tyrimo metu šie duomenys buvo surinkti stebint beveik 200 Kids-HD tyrimo dalyvių – vienintelio išilginio tyrimo, kuriame dalyvavo vaikai ir jaunuoliai, kuriems gresia HD dėl to, kad tėvai ar seneliai serga šia liga.

Evoliucinė nauda kainuoja

Nors ir stebina, išvados atitinka evoliucijos biologų tyrimus, kurie mano, kad tokie genai kaip HTT galėjo būti „teigiamai atrinkti“ žmogaus smegenų evoliucijai. Ši teorija, žinoma kaip antagonistinė pleiotropija, leidžia manyti, kad tam tikri genai gali turėti teigiamą poveikį ankstyvame gyvenime, tačiau vėliau gyvenime tai kainuoja.

Šis atradimas taip pat ginčija mintį, kad HD geno gaminamas baltymas yra tik toksiškas baltymas, sukeliantis smegenų degeneraciją.

„Apskritai, mūsų tyrimas rodo, kad turėtume permąstyti toksiškų baltymų teorijos sąvoką“, – sako Nopoulosas, kuris taip pat yra Ajovos Neurologijos instituto narys. „Vietoj to turėtume apsvarstyti antagonistinės pleiotropijos teoriją – teoriją, kuri rodo, kad tokie genai kaip HTT sukuria geresnes smegenis ankstyvame gyvenime, tačiau geresnių smegenų kaina yra ta, kad jos nėra sukurtos taip, kad jos ilgai tarnautų ir gali būti per anksti. arba pagreitina senėjimą.

„Tai reiškia, kad užuot išmušę terapijos geną, vaistai, lėtinantys senėjimo procesą, gali būti veiksmingesni.”

Kiti žingsniai

Nopoulos komanda jau daro pažangą pratęsdama tyrimus iš Kids-HD programos. Naudodamas didelę 2019 m. gautą dotaciją, Nopoulos įsteigė vaikų ir suaugusiųjų neurologinį vystymąsi sergant genų išplėsta Hantingtono liga (ChANGE-HD) – daugialypį tyrimą, kurio tikslas – įdarbinti šimtus dalyvių iš viso daugiau nei 1 200 vertinimų, kad būtų patvirtintas pagrindinis. Kids-HD tyrimo išvadas ir patobulinti būsimus HD tyrimus.

Pagrindinė dėmesio sritis bus suprasti, kaip išsiplėtusios smegenys vėliau gali sukelti degeneraciją. Viena hipotezė, kurią Nopoulos ir jos komanda tyrinės, apima idėją, kad išsiplėtusi žievė gali gaminti glutamato perteklių (svarbų neuromediatorių), kuris yra naudingas ankstyvam smegenų vystymuisi, bet vėliau sukelia neurotoksiškumą ir smegenų degeneraciją.

Be Nopoulos, UI komandoje dalyvavo medicinos mokslų daktaras Mohitas Neema, UI tyrinėtojas ir pirmasis tyrimo autorius; Jordanas Schultzas, PharmD; Douglas Langbehn, medicinos mokslų daktaras; Amy Conrad, mokslų daktarė; Ericas Eppingas, medicinos mokslų daktaras; ir Vincentas Magnotta daktaras.

Tyrimas iš dalies buvo finansuojamas Nacionalinio neurologinių sutrikimų ir insulto instituto ir CHDI fondo dotacijomis.