Tyrėjai išsiaiškino, kad fermentas TYK2 paverčia normalų baltymą tau į tokį, kuris kaupiasi smegenyse ir prisideda prie Alzheimerio ligos vystymosi gyvūnų modeliuose.

Paskelbta m Gamtos neuromokslaityrimas rodo, kad dalinis TYK2 suvaržymas galėtų būti tau lygio ir toksiškumo mažinimo strategija.

„Daugelis tyrimų parodė, kad tau kaupimasis neuronuose ir glijos ląstelėse smegenyse yra pagrindinė Alzheimerio ligos ir dar mažiausiai 24 neurologinių ligų savybė“, – sakė pirmasis autorius dr. genetika Baylor, daktaro Huda Zoghbi laboratorijoje. Zoghbi, atitinkamas darbo autorius, yra išskirtinis Baylor paslaugų profesorius, Duncan NRI direktorius ir Howardo Hugheso medicinos instituto (HHMI) tyrėjas.

Ankstesni tyrimai parodė, kad tau yra chemiškai modifikuotas sergant ligomis, daugiausia pridedant papildomo fosfato prie tirozino grupių baltyme, ir kad šie pokyčiai atlieka lemiamą vaidmenį reguliuojant tau kaupimąsi.

Zoghbi laboratorija anksčiau nustatė TYK2 – fermentą, kuris prideda fosfatų prie tirozino grupių – kaip galimą tau lygio reguliatorių ir kad TYK2 geno numušimas sumažino tau kiekį žmogaus ląstelėse.

Dabartiniame tyrime komanda gilinosi į tai, kaip TYK2 paverčia tau baltymu, kuris agreguojasi ir plinta į gretimas ląsteles ir kaupiasi raizginiuose ląstelėse, darydamas įtaką tau sukeltos neurodegeneracijos vystymuisi.

Dirbdami su žmogaus ląstelėmis ir tau sukeltos demencijos gyvūnų modeliais, tyrėjai pirmieji parodė, kad TYK2 tau modifikacijos prisideda prie tau sukeltos ligos.

„Mes nustatėme, kad TYK2 prideda fosfatų grupes prie tau tam tikroje baltymo, identifikuoto kaip tirozinas 29, vietoje”, – sakė Kim.

„Ši modifikacija stabilizuoja tau lygį žmogaus ląstelėse ir pelių neuronuose, padarydama jį atspariu autofagijai – ląstelių procesui, svarbiam baltymams išvalyti. Neatsparus klirensui, modifikuotas tau kaupiasi smegenyse.

Išvada, kad TYK2 sustiprina tau agregaciją, rodo, kad manipuliavimas TYK2 gali padėti reguliuoti tau agregaciją ir jos pasekmes.

Komanda išbandė dalinio TYK2 mažinimo poveikį dviejuose pelių modeliuose ir nustatė, kad to pakako tau lygiui sumažinti ir jo kaupimuisi sušvelninti.

„Nors reikia daug dirbti, mūsų išvados rodo, kad dalinis TYK2 slopinimas gali būti tau kaupimosi ir toksiškumo mažinimo strategija“, – sakė Kim.

„Šiuo tikslu mus skatina tai, kad kiti sukūrė TYK2 inhibitorius, kurie buvo išbandyti žmonėms dėl kitų indikacijų”, – sakė Zoghbi.

„Reikia atlikti tyrimus, siekiant išsiaiškinti, ar šie inhibitoriai iš tikrųjų patenka į smegenis ir sumažina tau lygį, kad būtų galima ištirti galimą jų poveikį Alzheimerio ligai ir tau sukeltai demencijai.”